Trudnym problemom trapiącym Łuków starano się zapobiegać stosując różnego rodzaju ulgi, które tylko częściowo przynosiły pomoc. Ówcześni ojcowie miasta dążyli do podniesienia rangi miasta. W tym celu sprowadzono do Łukowa w 1629 roku zakon bernardynów dzięki staraniom starosty łukowskiego Erazma Widlicy Domaszewskiego. Bernardyni położyli duże zasługi w dziedzinie gospodarczej między innymi założyli fabrykę sukna grubego, czynną do 1812 roku.
O.O. Pijarzy sprowadzeni do Łukowa w 1695 roku przez Jana Dominika Jezierskiego – sędziego Ziemi Łukowskiej doprowadzili do rozkwitu szkolnictwo łukowskie. W 1701 roku przyjęto pierwszych uczniów do Kolegium Pijarów utworzonego w zabudowaniach klasztoru. Wkrótce kolegium zasłynęło z wysokiego poziomu nauczania. W 1733 roku w sąsiedztwie kolegium powstał konwikt (internat dla uczniów) dzięki fundacji pochodzącej ze szlachty łukowskiej biskupa krakowskiego Konstantego Felicjana Szaniawskiego. Łukowskie kolegium jako jedno z pierwszych w kraju wprowadziło w życie program Komisji Edukacji Narodowej.
Po trzecim rozbiorze Polski Łuków znalazł się w granicach zaboru austriackiego. Odebrano mu wówczas wszystkie dotychczasowe przywileje, a ludność obłożono licznymi świadczeniami i dodatkowymi podatkami. Po dość krótkim okresie przynależności do Księstwa Warszawskiego, a potem na mocy traktatu wiedeńskiego, Łuków jako miasto obwodowe województwa podlaskiego, znalazł się w granicach Królestwa Polskiego.
Obwód łukowski obejmował znaczne terytorium, sięgając aż po Wisłę, z Łaskarzewem, Osieckiem, Stoczkiem Łukowskim, Żelechowem, Maciejowicami i Stężycą. Łuków z okolicą stał się w tym czasie prężnym ośrodkiem myśli politycznej oraz patriotycznej postawy społeczeństwa. Łukowianie brali czynny udział w powstaniu listopadowym, a pod pobliskim Stoczkiem gen. J. Dwernicki stoczył 14 lutego 1831 roku słynną zwycięską bitwę z wojskami rosyjskimi. Na przełomie trzydziestych i czterdziestych lat XIX wieku Łuków stał się miejscem działalności konspiracyjnej. Działał tu Związek Patriotyczny zorganizowany przez młodzież łukowsko-warszawską w 1839 roku. Duszą organizacji był Karol Levittoux – wychowanek gimnazjum łukowskiego.
W 1841 roku wykryto spisek i aresztowano w Łukowie ponad 200 osób, z których 14 osadzono w cytadeli warszawskiej, gdzie Karol Levittoux poniósł męczeńską śmierć.
Bezpośrednim skutkiem wykrycia spisku było pozbawienie Łukowa szkoły średniej, którą w 1844 roku przeniesiono do Siedlec.
Łukowianie chlubnie zapisali się w czasie powstania styczniowego.
Do wiosny 1865 roku działała w okolicy grupa ostatnich powstańców z ks. Stanisławem Brzóską i jego adiutantem – kowalem z Łukowa Franciszkiem Wilczyńskim. Po rozbiciu oddziału przez wojsko carskie i schwytaniu powstańców. ks. Brzóskę i Franciszka Wilczyńskiego stracono w maju 1865 roku w Sokołowie Podlaskim. Prawie cały wiek XIX charakteryzował się w żyiu Łukowa zacofaniem gospodarczym. Zmiany na lepsze przyniosło dopiero zbudowanie linii kolejowych Warszawa – Brześć w latach 1866-1867, Łuków – Dęblin w 1876 i Łuków – Lublin w 1893 roku. Druga połowa XIX stulecia była ponadto obrazem pogłębiającej się rusyfikacji oraz licznych represji.
Język polski usunięto ze szkół i urzędów. W 1864 roku zniesiono zgromadzenia zakonne bernardynów i pijarów. W rezultacie w mieście promieniującym dotychczas oświatą pozostały zaledwie dwie szkoły elementarne. W latach 1905-1907 przez Łuków i jego okolice przeszła fala niepokojów rewolucyjnych i walk o szkołę polską. W sierpniu 1905 roku podjęto uchwałę o utworzeniu w Łukowie gimnazjum, lecz wobec czynionych przez rosjan trudności musiano się zadowolić tylko Szkołą Handlową, przekształconą w gimnazjum męskie dopiero w 1918 roku.
W listopadzie 1905 roku miasto było widownią strajku szkolnego w sprawie wprowadzenia języka polskiego do szkół.
Piękne karty zapisało społeczeństwo Łukowa i powiatu w czasie okupacji niemieckiej w latach 1915-1918. Zorganizowano wówczas organy władzy samorządowej – Łukowską Radę Powiatową oraz Radę Miejską, nie posiadającą żadnego odpowiednika w całym byłym Królestwie Polskim. Utworzona wówczas Milicja Obywatelska była jedyną polską milicją na terenie trzech zaborów. W Łukowie i powiecie działały: Konfederacja Polska i Polska Organizacja Wojskowa, która w dniu 11 listopada 1918 roku rozbroiła garnizon niemiecki w mieście.
W latach 1918-1939 Łuków mimo niewielkich osiągnięć gospodarczych był przodującym miastem województwa lubelskiego pod względem życia społecznego, kulturalnego i politycznego, m. in. wydawano własne gazety, działało Stowarzyszenie Kulturalno-Oświatowe “Ogniwo” z dobrze zorganizowanym teatrem. W 1933 roku uroczyście obchodzono jubileusz 700-lecia miasta, a w 1938 roku społeczeństwo Ziemi Łukowskiej przekazało kopiec-pomnik Henryka Sienkiewicza, usypany niedaleko Woli Okrzejskiej miejsca jego urodzin.
Stopniowy rozwój miasta przerwał wybuch II wojny światowej. Na terenie powiatu Samodzielna Grupa Operacyjna “Polesie” pod dowództwem gen. Franciszka Kleeberga stoczyła w dniach 3-5 października 1939 roku ostatnią bitwę kampanii wrześniowej pod Kockiem i Wolą Gułowską gdzie znajduje się Dom Kultury – Pomnik Czynu Bojowego Kleeberczyków oraz muzeum upamiętniające tą walkę.
Działania wojenne w latach 1939 i 1944 roku oraz lata okupacji przyniosły miastu olbrzymie straty ludzkie i materialne.
W mieście i powiecie Niemcy dokonali wielu egzekucji i pacyfikacji, z których najbardziej tragiczne miały miejsce w 1939 roku w Łukowie, kiedy to zginęło 90 osób a kilkadziesiąt zostało rannych oraz w 1940 roku w Józefowie, gdzie rozstrzelano 191 osób. Na Ziemi Łukowskiej działała dobrze zorganizowana partyzantka: AK, NSZ, BCH, GL-AL. Oddziały szkoleniowo-dywersyjne AK i NSZ stacjonowały podobnie jak niegdyś – oddział ks. Brzóski wśród bagien i lasów w uroczysku Jata.
W Łukowie okupant zlokalizował zbiorowe getto, w którym umieszczono Żydów miejscowych i z innych miast a nawet ze Słowacji, Węgier i Francji. Ludność żydowską częściowo wymordowano na miejscu pod pobliską wsią Malcanów, resztę wywieziono do obozów zagłady w Treblince i na Majdanku.
W dniu 23 lipca 1944 roku miasto zostało wyzwolone od okupantów przez Armię Radziecką wspomaganą przez oddziały Armii Krajowej. Jednak niemieckie bombardowania przeprowadzone w dniach 24 i 25 lipca 1944 roku zniszczyły miasto w ponad 80%.